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Il suo archetipo ? la trasfusione di sangue, eseguita con successo per via venosa gi? a partire dal 1818, quando il ginecologo inglese James Blundell la introdusse per il trattamento dell’emorragia post partum. La prima terapia con l’impiego di cellule di tipo staminale (cellule non specializzate capaci di autorinnovarsi in coltura e di differenziarsi in linee cellulari che compongono tessuti ed organi) ? rappresentata dal trapianto del midollo osseo, che contiene elementi staminali ematopoietici e mesenchimali. Il recente e notevole sviluppo delle ricerche sulle propriet?, le sorgenti e la manipolabilit? di diversi tipi di cellule staminali (Stem Cells, SC) ha aperto la prospettiva di un’estensione della terapia cellulare al trattamento di alcune malattie metaboliche, muscolari, cardiovascolari, neurologiche, neoplastiche e di altra natura.
Sebbene l’obiettivo non sia stato ancora raggiunto, la sua importanza scientifica e clinica e l’alto valore umano e cristiano di ogni sforzo per alleviare le sofferenze dei malati, ed offrire una realistica prospettiva di guarigione ad un numero sempre maggiore di loro, hanno suscitato nella societ? e tra i fedeli un crescente interesse verso quest’area della ricerca biomedica, divenuta in breve tempo anche il centro di un cospicuo investimento di capitali pubblici e privati a livello nazionale ed internazionale.
All’inizio del nuovo secolo, che ha visto non solo l’avvio di ricerche sistematiche mirate a porre i fondamenti biologici e clinici per una terapia con SC o cellule derivate da esse, ma anche l’accendersi di un confronto serrato tra gli studiosi e nella societ? sulle implicazioni morali di tali indagini, il Santo Padre ha riconosciuto in questa nuova frontiera della chirurgia dei trapianti “una grande conquista della scienza a servizio dell’uomo ” e “uno strumento prezioso nel raggiungimento della prima finalit? dell’arte medica, il servizio alla vita umana “, ma ha altres? messo in evidenza che, “come accade in ogni conquista umana, anche questo settore della scienza medica, mentre offre speranze di salute e di vita a tanti, non manca di presentare alcuni punti critici, che richiedono di essere esaminati alla luce di una attenta riflessione antropologica ed etica ” (Giovanni Paolo II, Discorso al XVIII International Congress of the Transplantation Society, 29 agosto 2000; in: AAS 92 [2000] 822-826, p. 822).

Tra i punti critici attualmente oggetto di riflessione e di pubblico dibattito, nonch? di iniziative di legislazione nazionale e di diritto internazionale, emerge la questione dell’origine delle SC da impiegare per la terapia.
Tale questione non contempla solo la distinzione, di pertinenza biologica e di rilevanza etica, tra SC umane di tipo embrionale e non embrionale (fetale-abortiva, perinatale e post-natale), ma deve affrontare anche la possibilit?, prevista in alcuni progetti di ricerca, che il primo tipo di cellule non sia ricavato da embrioni di origine gamica (fertilizzazione in vitro), bens? venga isolato da embrioni appositamente ottenuti mediante clonazione.
Nel gi? citato discorso, Giovanni Paolo II ha osservato che “la scienza lascia intravedere altre vie di intervento terapeutico che non comportano n? la clonazione n? il prelievo di cellule embrionali, bastando a tale scopo l’utilizzazione di cellule staminali prelevabili in organismi adulti. Su questa strada dovr? avanzare la ricerca se vuole essere rispettosa della dignit? di ogni essere umano, anche allo stadio embrionale” (ibid., p. 826). Tale indicazione, pienamente accessibile alla ragione, ? costruita su due fondamenti. Il primo, di natura scientifica, recepisce lo status quaestionis della ricerca nel campo delle SC e riconosce il ruolo fondamentale che la creativit? dell’intelligenza investigativa del ricercatore gioca nel far emergere e nel vagliare differenti ipotesi di soluzione del problema della terapia cellulare.
Il secondo, di natura etica, ammette che, “una volta riconosciuta in concreto la specie morale di un’azione proibita da una regola universale, il solo atto moralmente buono ? quello di obbedire alla legge morale e di astenersi dall’azione che essa proibisce” (Giovanni Paolo II, Veritatis splendor, 67). Su questi due capisaldi si erge la statura scientifica e morale del ricercatore biomedico: un’appassionata e tenace apertura alla realt?, in grado di svelare opportunit? terapeutiche inattese e sorprendenti, ed un indefettibile rispetto ed amore per la vita e la dignit? di ogni uomo, che lo porta a rifiutare con decisione ogni atto intrinsecamente contrario ad esse.

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Considerata la numerosit? dei fattori che a livello genetico, biochimico, cellulare, istologico, fisiopatologico ed ambientale interagiscono nei processi epigenetici ed omeostatici che controllano lo sviluppo e la salute di un organismo e consentono la restitutio ad integrum del suo assetto morfofunzionale, i percorsi concettuali ed operativi che la ricerca scientifica e la sperimentazione clinica possono intraprendere per giungere ad un determinato obiettivo sono molteplici, nel caso della terapia cellulare come in altri.
Tenuto conto di tutti gli elementi della realt? della malattia e del paziente conoscibili in un dato momento storico, la genialit? del ricercatore e la feconda intuizione del clinico hanno sempre saputo ipotizzare soluzioni differenti o nuove per questioni precedentemente irrisolte o inadeguatamente affrontate. Di fronte ad un ventaglio di cammini investigativi che confluiscono ad un medesimo fine, la volont? deliberata dello studioso e del medico, che sono chiamati a scegliere come oggetto della propria attivit? clinica e di ricerca ci? che ? “conforme al bene della persona nel rispetto dei beni per essa moralmente rilevanti ” (Veritatis splendor, 78), non potr? non escludere di principio quelle vie di indagine i cui atti richiesti siano moralmente illeciti.
Tale scelta si configura come una determinazione razionale della moralit? nell’agire del ricercatore e del clinico. “Senza riconoscere la legittimit ? e la necessit? di tali determinazioni razionali d’ordine pratico, sarebbe impossibile convenire su qualsiasi normazione, determinata dal punto di vista del contenuto e vincolante senza eccezioni,

della ricerca scientifica; e ci? andrebbe a scapito del bene comune e del rispetto dei diritti fondamentali di ciascun essere umano, primo fra i quali quello alla vita” (J. Vial Correa e E. Sgreccia, Cellule staminali autologhe e trasferimento di nucleo, in: L’Osservatore Romano, 5-1-2001, p. 6).
Alcuni autori, tuttavia, propongono una revisione dell’etica della ricerca biomedica che si fonda su un differente rapporto tra la persona del ricercatore e le sue azioni. Essi riferiscono di una “libert? fondamentale” dello studioso, pi? radicale della libert? di scelta nei confronti di determinati atti, senza considerare la quale non sarebbe possibile comprendere e valutare i comportamenti dei ricercatori.
Tale “scelta di base” o “decisione radicale”, di natura trascendentale, qualificherebbe l’impegno dello studioso e del medico in relazione ad un bene riconosciuto come “superiore” e degno di una dedizione incondizionata, frequentemente identificato come “bene del progresso” (incremento della conoscenza scientifica e delle sue applicazioni diagnostiche, terapeutiche e preventive) o “bene dell’umanit?” (sollievo della sofferenza attraverso la lotta alle malattie ed il miglioramento delle aspettative e della “qualit? della vita”).
Gli atti particolari compiuti dai ricercatori e derivanti da questa opzione costituirebbero soltanto dei tentativi provvisori per esprimerla. Il loro oggetto immediato sarebbe un “bene categoriale”, il quale, per sua natura parziale, non potrebbe determinare la moralit? del ricercatore come persona, anche se solamente mediante la realizzazione o il rifiuto di questi tentativi o progetti ogni studioso pu? esprimere la propria scelta etica fondamentale. Si delinea cos? all’interno di alcuni circoli della biomedicina e, pi? in generale, di taluni settori della societ? che promuovono e indirizzano questi orientamenti culturali, una separazione tra due livelli di moralit?: la bont? o la malizia della persona del ricercatore e del medico da una parte, che dipenderebbe dall’intenzione che li muove e dalla loro opzione di base rispetto all’impegno di “servizio reso alla scienza e all’umanit?”, e la rettitudine o l’ingiustizia dei singoli atti sperimentali, la cui determinazione risulta da un calcolo di proporzionalit? tra beni e mali “pre-morali” (o “fisici”) inerenti o conseguenti alle azioni compiute.
Data la contingenza dei beni particolari legati ad un progetto di ricerca o ad un protocollo clinico, non sarebbe possibile stabilire norme morali “assolute” a livello categoriale che vietino determinati interventi, per esempio quelli che implicano la creazione, la manipolazione e la soppressione di un embrione umano in vitro.
Una siffatta etica della ricerca ? costruita su un’antropologia condizionata da un dualismo spiritualista, secondo la quale la persona ? primariamente identificata con la sua libert? “assoluta” che si autodetermina, slegata da ogni riferimento alle dimensioni corporea, storica e sociale del suo esercizio, mentre la natura umana ? vista come qualcosa di sub-personale o pre-personale, che non costituisce un riferimento normativo per la prassi.
In realt?, non si pu? separare la persona dai suoi atti (cfr K. Wojtyla, Persona e atto, Libreria Editrice Vaticana, 1980, pp. 131-174) n? si pu? dissociare la moralit? della persona dalla qualit? delle sue azioni: “Idem sunt actus morales et actus humani” (S. Tommaso d’Aquino, Summa Theologiae, III, q. 1, a. 3). L’impegno del ricercatore biomedico per il “progresso della scienza “, che realizza la sua vocazione professionale nel servizio al “bene dell’umanit?” (o, pi? precisamente, dell’umanit? sofferente a causa della malattia), “nella misura in cui si differenzia da un’intenzione generica e quindi non ancora determinatasi in una forma impegnativa della libert?, si attua sempre mediante scelte consapevoli e libere”, e la moralit? di queste scelte “non pu? essere giudicata se si prescinde dalla conformit? o dalla contrariet? della scelta deliberata di un comportamento concreto rispetto alla dignit? e alla vocazione integrale della persona umana” (Veritatis splendor, 67).
La norma morale negativa che proibisce semper et pro semper “l’uccisione diretta e volontaria di un essere umano innocente”, fondata “sulla legge non scritta che ogni uomo, alla luce della ragione, trova nel proprio cuore (cfr Rm 2, 14-15)” (Giovanni Paolo II, Lett. enc. Evangelium vitae, 57), non lascia alcuno spazio eticamente accettabile per la “creativit? morale” di qualche determinazione contraria ad essa (cfr Veritatis splendor, 67), ma sollecita invece una “creativit? scientifica” capace di identificare nuove sorgenti di SC, dotate di adeguata potenzialit? replicativa, differenziativa e riparativa dei tessuti, che aprano la strada alla terapia cellulare senza ricorrere alla creazione e distruzione di embrioni umani.

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L’insistenza di alcuni nel tentativo di giustificare la via della clonazione umana per l’ottenimento di SC embrionali da coltivare, espandere e differenziare in vitro, fa appello a tre istanze biologiche: quella immunologica, quella della potenzialit? differenziativa e quella della riprogrammazione nucleare. Si tratta di istanze fondamentali e decisive per il successo di un approccio terapeutico di tipo cellulare staminale, ma nessuna di esse, a ben vedere, risulta cogente: esiste infatti, per ciascuna istanza, una ragionevole e realistica alternativa alla clonazione, il cui valore scientifico e clinico ? documentabile anche, ed in misura crescente, dai dati apparsi nella pi? recente letteratura primaria internazionale del settore.

L’istanza immunologica nasce dall’esperienza della clinica dei trapianti. Il trapianto di tessuti e di organi tra due soggetti geneticamente assai eterogenei (come nel caso dei non consanguinei stretti) conduce di norma al rigetto dell’innesto, la cui prevenzione richiede una terapia immunosoppressiva.
Nel caso della terapia cellulare le barriere immunologiche “sono identiche a quelle degli alloinnesti di tessuti provenienti da fonti convenzionali” (J.A. Bradley et al., Nature Reviews Immunology 2002, 2: 859-871, p. 861). Il rigetto insorge a motivo delle differenze alleliche tra il donatore ed il ricevente nei loci polimorfici che danno origine agli antigeni di istocompatibilit? (classi ABO, HLA/MHC e mHC).
Anche l’ipotesi, da alcuni prematuramente avanzata, di un “privilegio immunologico” delle SC embrionali che le avrebbe rese tollerabili dal ricevente ? venuta meno a motivo della scoperta che anch’esse esprimono le proteine MHC classe I (M. Drukker et al., Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2002, 99: 9864-9869).
Il trasferimento del nucleo di una cellula somatica del paziente candidato alla terapia cellulare in un ovocita enucleato (Somatic Cell Nuclear Transfer, SCNT) e l’attivazione del processo di sviluppo consentirebbe di generare un embrione umano clonato con un genoma nucleare identico a quello del paziente, le cui SC prelevabili allo stadio di blastocisti risulterebbero singeniche rispetto a quelle del ricevente, con la possibile sola eccezione del genoma mitocondriale (eteroplasmia).

Tuttavia, almeno nel modello animale, l’eteroplasmia non sembra essere un ostacolo alla compatibilit? richiesta da un innesto (R.P. Lanza et al., Nature Biotechnology 2002, 20:689-696).
Il problema immunologico, che condiziona il successo di ogni possibile terapia cellulare, pu? essere affrontato con altre strategie che la ricerca sulle SC lascia oggi intravedere.
La prima ? quella di creare delle “banche” di SC che raccolgano e conservino donazioni da numerosi soggetti geneticamente differenti, ricercando di volta in volta un accoppiamento immunologico tra donatore e ricevente, come attualmente prevede la procedura dei trapianti d’organo e di tessuto.
Un intervento immunosoppressivo consentirebbe inoltre di superare la barriera immunologica che permane, anche in questo caso, a motivo della non perfetta identit? HLA tra innesto e ospite. Il numero degli agenti immunosoppressivi a disposizione sta crescendo, e la sopravvivenza degli innesti negli ultimi anni ? notevolmente cresciuta, anche se permangono i rischi connessi ad una depressione non specifica della risposta immunitaria (per esempio, l’insorgenza di infezioni opportunistiche).

La manipolazione genetica delle SC rappresenta una seconda possibilit? per aggirare l’ostacolo immunologico. Una prospettiva ? quella dell’ottenimento di un fenotipo cellulare “donatore universale ” mediante una deficienza di espressione del sistema MHC (classe I e classe II) per delezione o modificazione dei geni corrispondenti o di quelli che ne regolano la trascrizione. ? anche da segnalare un altro approccio, che prevede l’insorgenza nel paziente in attesa di una terapia cellulare di una tolleranza all’innesto (assenza di risposta immunologica specifica), per esempio attraverso l’induzione di un chimerismo ematopoietico misto. Oltre ai modelli nel roditore, quest’ultimo ha trovato recentemente anche un’applicazione clinica nel trapianto renale (M.T. Millan et al., Transplantation 2002, 73: 1386-1391).
Infine, la strada pi? lineare e sicura per superare l’ostacolo immunologico alla terapia cellulare ? costituita dall’impiego di SC dello stesso paziente (autologhe), raccolte nel periodo perinatale (dal sangue del cordone ombelicale) o postnatale (dai tessuti somatici), e guidate a differenziarsi o transdifferenziarsi in vitro o in vivo in una linea cellulare richiesta dal trattamento della patologia di cui egli soffre.
Una via, quella dell’autoinnesto, gi? percorsa con successo in campo ematologico, midollare e cutaneo, ma non di facile e rapida realizzazione, come ogni prospettiva di terapia cellulare clinicamente solida. Oltre alla perfetta tollerabilit?, tale prassi eviterebbe anche la possibile trasmissione di infezioni. Di fronte a questa prospettiva, si erge la seconda istanza dei fautori della clonazione per la terapia cellulare: quella della potenzialit? differenziativa. Differenti linee di SC, pur avendo un medesimo patrimonio genetico, possiedono un diverso potenziale replicativo (auto-rinnovamento ed espansione in vitro), epigenetico (differenziazione in linee cellulari diverse) e rigenerativo (ricostruzione funzionale in vivo di un tessuto) (I.L. Weissman, Science 2000, 287: 1442-1446; C.M. Verfaillie, Trends in Cell Biology 2002, 12: 502-508).
Nell’uomo, la scala di potenzialit? epigenetica vede al primo posto lo zigote ed i blastomeri dell’embrione nelle primissime fasi di segmentazione, le uniche cellule umane in grado di dare origine per s?, in determinate condizioni, ad un organismo completo di tutti i tessuti.
Dalla massa cellulare interna dell’embrione umano allo stadio di blastocisti ? possibile isolare alcune SC di minore potenzialit? epigenetica (pluripotenti), ma ancora in grado di differenziarsi a formare una progenie matura di cellule appartenenti a tutti e tre i foglietti germinativi (ectoderma, mesoderma ed endoderma).
L’attenzione sulle SC embrionali ? stata attratta anche dalla considerazione del loro elevato potenziale replicativo (fino a oltre 300-400 divisioni cellulari continue in coltura).
Tuttavia, solo molto recentemente ? stato possibile dimostrare che un tipo di cellule differenziate (neuroni dopaminergici) provenienti da colture di SC del topo possiede un potenziale rigenerativo nel modello animale della malattia di Parkinson (J.-H. Kim et al., Nature 2002, 418: 50-56), mentre altre cellule specializzate derivate da linee di SC embrionali non hanno sinora mostrato di essere in grado di ricostruire funzionalmente in vivo un tessuto (N. Lumelsky et al., Science 2001, 292: 1389-1394; M. Kyba et al., Cell 2002, 109: 29-37). “Non ? sorprendente? hanno osservato Stuart H. Orkin e Sean J. Morrison, che cellule generate in vitro non siano equivalenti a quelle che si formano in vivo, considerando le estese interazioni cellulari e l’educazione [delle cellule] che avvengono durante lo sviluppo” di un organismo (Nature 2002, 418: 25-27, p. 25).
Inoltre, si rafforza l’evidenza sperimentale nell’animale che le SC embrionali, proprio in ragione del loro elevato potenziale replicativo ed epigenetico, diano luogo, dopo l’innesto, ad una proliferazione incontrollata di tipo neoplastico, come recentemente ben documentato nel caso dei teratomi (S. Wakitani et al., Rheumatology 2003, 42: 162-165).
L’esclusione rigorosa della presenza di residui di cellule indifferenziate di tipo staminale embrionale in colture destinate alla terapia cellulare, imprescindibile per la sicurezza del paziente, rappresenta una questione non sottovalutabile. Queste ed altre considerazioni sperimentali portano a ritenere che la scelta della clonazione quale strategia biotecnologica per la terapia cellulare costituisca un orientamento terapeutico non privo di serie difficolt? e di controindicazioni, anche di natura meramente biologica e clinica.
L’insistenza su questa via appare ancor pi? ingiustificata se si considera che il ricorso alternativo a SC autologhe di origine perinatale e postnatale non rappresenta un ripiego di minore valore scientifico e scarsa prospettiva terapeutica, dettato unicamente dalle obiezioni etiche di una consistente parte dei cittadini, ma trova una sua plausibilit? e convenienza anche nell’attenta e obiettiva considerazione dei recenti e continui risultati della ricerca in questo settore.
Oltre all’isolamento di nuove linee di SC e di cellule progenitrici da tessuti fetali, cordonali e dell’adulto, la loro caratterizzazione e quella delle linee gi? conosciute evidenzia o conferma la notevole e sorprendente plasticit? di diverse tra esse (C.M. Verfaille, a.c.; S.J. Forbes et al., Clinical Science 2002, 103: 355-369; C.V. Joshi e T. Enver, Current Opinion in Cell Biology 2002, 14: 749- 755): in aggiunta alle ben note SC ematopoietiche e mesenchimali del midollo osseo, il cui ampio spettro differenziativo e la capacit? rigenerativa risultano solidamente documentate (Y. Jlang et al., Nature 2002, 418: 41-49; R. Poulson et al., Journal of Pathology 2002, 197: 441-456; D. Orlic et al., Pediatric Transplantation 2003, 7 [3 Suppl.]: 86-88), quelle del sangue cordonale hanno mostrato di essere capaci di differenziarsi in cellule della linea neurale (J.R. Sanchez-Ramos, Journal of Neuroscience Research 2002, 69: 880-893), degli epatociti (S. Kakinuma et al., Stem Cells 2003, 21: 217-227) e degli osteoblasti (C. Rosada et al., Calcified Tissue International 2003, 72: 135-142).
Anche le SC del muscolo scheletrico (H. Geiger et al., Blood 2002, 100: 721-723; A. Asakura, Trends in Cardiovascular Medicine 2003, 13: 123-128), del sistema nervoso (A. Vescovi et al., Cells Tissues Organs 2002, 171: 64-76; R. Galli et al., Circulation Research 2003, 92: 598-608) e del derma (J.G. Toma, Nature Cell Biology 2001, 3: 778-784) esibiscono una capacit? multidifferenziativa la cui potenzialit? riparativa tissutale attende di essere indagata.

Recentemente, S. Pluchino ed i suoi collaboratori (Nature 2003, 422: 688-694) hanno elegantemente mostrato la capacit? terapeutica (rimielinizzazione multifocale e recupero funzionale) delle colture di SC neurali da animale adulto mediante la loro iniezione intratecale o endovenosa in un topo modello cronico (encefalomielite autoimmune sperimentale) di sclerosi multipla.

Infine, taluni studiosi, pur ripudiando l’ipotesi di una terapia cellulare basata sulla clonazione c.d. “terapeutica”, ritengono per? imprescindibile una fase provvisoria di sperimentazione del SCNT sull’uomo, giustificabile, a loro dire, dalla necessit? di acquisire informazioni sui fattori citologici che consentono la riprogrammazione nucleare, la cui conoscenza risulterebbe decisiva per un’efficace differenziazione, dedifferenziazione o transdifferenziazione in vitro delle SC da tessuti di adulto.
L’istanza della riprogrammazione nucleare muove dal tentativo, in linea di principio biologicamente plausibile ed eticamente accettabile, di ottenere linee di SC multipotenti o pluripotenti di provenienza non embrionale a partire da SC o cellule predifferenziate di origine tissutale adulta mediante la loro coltura in condizioni citoplasmatiche rese simili, per alcuni aspetti, all’ambiente ooplasmico.
Questo progetto sperimentale non si identifica con la riprogrammazione del nucleo in un ovocita (W. Shi et al., Differentiation 2003, 71: 91-113) n? con la fusione di una SC somatica con una SC embrionale (M. Tada et al., Current Biology 2001, 11: 1553-1558; Q.L. Ying et al., Nature 2002, 416: 545-548), che sollevano entrambe una grave questione di rilevanza morale: la prima a motivo dello sviluppo di tipo embrionale precoce (segmentazione, compattazione e cavitazione) cui andrebbe incontro l’ovocita contenente il nucleo, la seconda in ragione dell’impiego di SC ottenute illecitamente attraverso la distruzione di un embrione umano.
Tuttavia, l’individuazione dei fattori ooplasmatici che promuovono la riprogrammazione nucleare pu? avvenire sperimentalmente anche in un modello animale di SCNT, e indirettamente (mediante l’analisi di omologia strutturale) essere riportata all’uomo, come oggi sempre pi? spesso accade negli studi di genomica funzionale e di proteomica. Inoltre, qualche successo preliminare ha avuto anche il tentativo di indurre una riprogrammazione nucleare mirata ad un fenotipo cellulare mediante la fusione con una cellula differenziata (A. Medvinsky e A. Smith, Nature 2003, 422: 823-825) o con estratti di una cellula anch’essa gi? differenziata (A.M. H?kelien et al., Nature Biotechnology 2002, 20: 460-466). Non appare quindi imprescindibile il ricorso alla clonazione umana per apprendere come riprogrammare i nuclei delle cellule destinate alla terapia. Alla luce di queste considerazioni, l’esclusione della clonazione umana dalle ricerche sulla terapia cellulare rappresenta una decisione moralmente ragionevole, scientificamente accettabile e socialmente responsabile. “Proponendo gli orientamenti morali indicati dalla ragione naturale, la Chiesa ? convinta di offrire un servizio prezioso alla ricerca scientifica, protesa verso il perseguimento del bene vero dell’uomo.
In questa prospettiva essa ricorda che non solo gli scopi, ma anche i metodi e i mezzi della ricerca devono essere sempre rispettosi della dignit? di ogni essere umano in qualsiasi stadio del suo sviluppo e in ogni fase della sperimentazione” (Giovanni Paolo II, Discorso ai membri della Pontificia Accademia per la Vita, 24 febbraio 2003, in: L’Osservatore Romano, 24/25-2-2003, p. 5).

? L’Osservatore Romano, 23-8-2003